Tregs

면역계는 몸을 수많은 종류의 병원체로부터 지켜내는 역할을 한다. 이 과정에서, 몸의 일부와 병원체의 구별은 핵심적이다. 2025년 노벨위원회(The Nobel Committee) 의 노벨 생리의학상은 자신의 몸을 향한 공격을 억제하는 방안을 발견한 Mary E. Brunkow 박사, Fred Ramsdell 박사, 그리고 Shimon Sakaguchi 박사에게 수여되었다. Brunkow 박사와 Ramsdell 박사는 자가면역질환이 있는 쥐를 연구했으며, Shimon Sakaguchi 는 조절 T세포의 식별을 연구했다. 수십년간의 면역 세포 간 상호작용, 가슴샘의 역할, 자가면역 쥐의 돌연변이 유전자, 면역을 억제하는 여러 단백질 등에 대한 연구로 조절 T세포가 발견되고 그 특징이 규명될 수 있었다[1].

Timeline

면역학의 (본격적) 시작 및 발전

    면역학의 실제 시작은 기록이 없고 엄청난 과거여서 다루기 힘들며, 면역학, 의술, 본능의 경계가 굉장히 구분하기 힘들어진다. 대표적으로, 원숭이의 일종에서 병에 걸린 흔적이 보일때 서로간 접촉을 줄인다는 연구[29]가 있으며, 이는 어떻게보면 본능이고 어떻게보면 사회보건학의 산물이다. 이후, 약 9세기 즈음에는 vaccination 이전의 방법인, 바이러스를 변형없이, 바이러스가 일반적으로 침투하지않는 부분에 주는 variolation이 진행되었다는 연구도 있다[30].

   현대 면역학의 초기에는 쉽게 생각할 수 있는 박테리아, 바이러스에 대한 면역 반응이 아닌, 의외로 기관 이식에 대한 연구가 중요했다. Ray Owen의 한 연구는, 성장한 소에서 피가 섞이면 몸이 이를 reject하지만, 소 태아에서 피가 섞이면 그대로 받아들임을 보였다[2]. 이에, 면역은 본질적으로 있는것이 아닌, 점차 성장하는것임을 처음으로 암시했다. 면역학에서 하나의 의외의 발견은 1948년 Snell의 발견이다. Snell은 쥐에서 피부조직이식을 실험하면서 쥐에서 특정 유전자가 이것을 결정한다는 점을 발견했으며, 그 유전자를 H-2라 명명했다. 당시 Snell은 자신이 발견한 그 분자가 면역 작용에서 핵심적인 역할을 하는 점은 상상하지 못했을 것이다[5]. 1961년 Miller의 발견 이후 정체불명이었던 가슴샘(Thymus)의 역할이 점점 나타나면서 이에 관련해 T세포에 대한 조사 역시 진행된다. 이 두 트랙을 연결시킨 것은 Doherty 와 Zinkernagel의 1973년 연구로, H-2가 있어야만 T세포와 다른 세포가 상호작용할 수 있음을 보였다(이제 MHC restriction 이라 불린다). 이전에는 H-2의 생물에서의 역할이 불분명했으며, 그들은 “…surely the system had not developed just to frustrate transplantation surgeons” 라고 당시 상황을 회상한다. [11–13] 이후, H-2는 우리가 모두 아는 친숙한 이름의 MHC로 개명된다.

  1976년, 일본의 Tonegawa박사는 면역 세포에서 유전자가 섞이는(재조합되는) 메커니즘을 발견하게된다. 현재 V(D)J재조합이라고 알려진 이 반응의 발견은 예상되지 않은 큰 혁신이었다. 이제, 어떻게 한정된 유전자로 수많은 박테리아, 바이러스 등을 인식하는지, 그리고 이에 대응하는 항체가 만들어질 수 있는지가 뚜렷히 보이게 된다. 하지만, 이러면 자신에 있는 단백질과 반응하는 세포나 항체가 만들어질 가능성이 존재하며, 자연스럽게 이에 대한 연구가 진행된다.

Regulatory T cell 의 발견

    B 세포와 T세포의 유전자 재조합의 무작위성이 밝혀진 이후[14], 면역 억제 작용에 대한 연구가 진행된다. 가장 먼저 진행된 연구 중 하나는 CD28 – B7 결합에서 CD28과 경쟁하는 CTLA-4 의 억제성 역할의 발견이었다[17,18]. 그러나, CTLA-4가 있다는점만으로는 구체적인 세포를 찾아내기 힘들었다.

  이후 1995년, Sakaguchi박사는CD4+ T세포 중 면역을 억제하는 T 세포의 구체적인 표면 마커를 찾는 와중 면역을 억제하는 CD25+ T 세포를 마침내 발견하고 ‘Immunologic Self-Tolerance Maintained by Activated T Cells Expressing IL-2 Receptor (alpha)-Chains (CD25)’ 라는 논문에 출판한다. Sakaguchi는 세포 결핍 쥐(nu mice)에 CD4+ CD25+ T 세포를 제외한 T세포들을 주입 시 자가면역질환을 관찰할 수 있었으며, T 세포 결핍 쥐에게 고정된 수의 CD25- 세포에 정상적인 세포를 넣을수록 자가면역질환이 억제된다는 점을 실험으로 보았다. Sakaguchi의 1995년 논문에 나온 위 그림을 보면, 쥐에 CD25+세포를 제외한 세포를 주었을 때는 자가면역질환이 발생했지만(가장 왼쪽 열의 점), 일반적인, 즉 CD25+세포를 거르지 않은 세포를 더 넣었을때에는(두번째열, 세번째열의 점) 자가면역질환이 적게 발생함을 알 수 있다. 아래의 표는 다양한 비율의 일반적 CD4+세포와 CD25+세포를 제외시킨 세포를 다양한 비율로 nu mice에 주며, 다양한 자가면역질환의 발병을 보인것이다. 자가면역질환 관계없이, CD25+세포가 적을수록 더 발병이 흔한것을 볼 수 있다.[22] 이로써 처음으로 면역반응을 조절하는 CD4+ CD25+ Treg 가 구체적으로 드러나게 된다. 한 후속 연구로, 2000년, Takahashi 와 Sakaguchi 등은 CD4+, CD25+ T 세포에 CTLA-4 가 존재함을 보인다[24].

Scurfy 쥐 및 Foxp3의 발견

   CD25는 조절T세포의 한 표면마커로 중요했지만 아직 완전히 조절 T세포를 찾기는 어려웠다. 특히, CD25는 일반적인 CD4+ T 세포에서 흔한 IL-2R 의 일부였다. 이때, 과학자들은 당시 알려져있던 한 종료의 쥐와 연관지을 수 있었다. Scurfy 쥐는 미국의 맨해튼 프로젝트 도중 방사능이 동물에 미치는 영향을조사하는 과정에서 만들어진 돌연변이 쥐로, 의외로 역사가 오래되었다[6]! Scurfy 쥐는 심한 자가면역질환을 앓았다. W. L. Russel 등은 이 돌연변이 쥐를 1959년에 연구하며 쥐를 야생형과 교배시켜 돌연변이가 X 염색체에 있음을 발견했다[8]. 수십년 뒤, Brunkow 등은 이 쥐를 다시 연구하며 시퀀싱을 통해 돌연변이의 위치가 있을 가능성의 유전자 20여개의 500,000 염기쌍을 찾는다. 마침내 scurfy 쥐에서 돌연변이한 유전자를 발견하며, 전산적 분석으로 Forkhead 전사인자들과의 유사성으로 유전자를 Foxp3 라 명명한다[25]. Brunkow 와 Ramsdell 은 이후 IPEX 질환을 가지고있는 사람들의 가계도와 유전자를 분석하며 Foxp3 에서의 변이가 원인이라는 점을 밝힌다[26]. 요약하자면, 이들은 Foxp3유전자의 돌연변이가 자가면역질환을 일으킴을 보였다. (그림: [25] 원논문 캡쳐, X염색체 위 Scurfy 유전자의 위치)

이후 Hori, Nomura, Sakaguchi 는 마침내 Foxp3 가 Treg 에 존재함을 보인다. (그림: [28] 원논문 캡쳐, Foxp3에 결합하는 fluorescent probe를 사용해 Foxp3가 CD4+ CD25+세포에서만 발현됨을 보인다.) 더 나아가, 이들은 Foxp3를 T세포에 넣었을때 나타나는 형태가 실제 CD4+ CD25+ Treg 와 비슷함을 보였다[28].

Current Understanding and Future Prospects

Treg 의 세부 그룹으로 여러가지가 밝혀졌다. 먼저, Treg 는 가슴샘에서 발달한 tTreg 와 조직에서 생기는 pTreg 로 나누어질 수 있음이 보여졌다. 가슴샘에서 비롯되는 tTreg 는 일반 T 세포에 비해 TCR 이 자신의 항원과 더 강하게, 그러나 Negative-selection 이 되지 않을 정도의 적당한 세기로 상호작용할때 발생하는 것으로 보이며, pTreg 는 일반적인 Foxp- CD4+ 세포가 TGF-beta 자극을 받으면 생길 수 있음이 보여졌다. 이후 Treg 와 일반적 T 세포가 서로 변할 수 있는지 역시 연구가 진행되고 있다[31]. Treg 가 면역을 조절하는 방법 역시 여러가지가 밝혀졌다. 예시로, 면역 억제성 물질인 TGF-beta, IL-35, IL-10 등의 생산, 그리고 수지상세포와의 CTLA-4 결합으로 수지상세포를 억제하는 메커니즘이 보여졌다. 또한, Granzyme A등을 활용해 직접 effector T 세포를 죽이는 메커니즘 역시 존재한다는 점이 밝혀지고 더욱 최근에는 대사 과정을 방해하는 방안 역시 제시된다[32]. 다만, 아직 Treg 의 발생 과정은 tTreg 및 pTreg 모두 완전히 규명되지 못했으며, Treg 가 다른 T 세포에 어떤 영향을 미치는지 역시 더 연구가 필요해보인다. Treg에 대한 연구는 매우 활발하며, 장기 이식 이후 사람에 투입해 면역거부반응을 억제하는 연구 등 수많은 연구가 현재 진행되고 있다[33,34].

Comments

노벨 과학상 포스터를 위해 약 1주일 전부터 다양한 자료를 조사했으나, 결국 상을 타지 못해 아쉽다. 면역학 전반에 대해 알아보고, 이 발견에 직결되는 Treg관련 발견들에 대해 수 시간동안 찾아보고 수많은 리뷰논문을 통해 더욱 많은 원논문을 찾아보아 면역학 전반의 타임라인, Scurfy변이의 타임라인, 그리고 Treg 및 다양한 관련 메커니즘 발견의 타임라인을 만들었지만 말이다. 이 글이 아마도 Logicae 글 중 가장 많은 참고 문헌이 있는 글 일 것이다. 비록 목표는 달성하지 못했으나, 그 과정에서 면역학의 전반에 대한 역사를 알게 되었으며, 현재 면역학에서 주목받고있는 Treg에 대해 더 알 수 있어서 의미있는 시간이었던 것 같다. 이 글은 Logicae라는 블로그 형식에 맞추어 기존 포스터에서 수정을 했다. 또한, 포스터의 단점으로 꼽힌 그림 및 도표의 부재를 보완했다. 포스터는 PDF양식으로 첨부한다.

References & Additional Resources

1.           The Nobel Prize Foundation. Scientific background to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 (pdf).

2.           Owen RD. Immunogenetic Consequences of Vascular Anastomoses between Bovine Twins. Science. 1945;102(2651):400–1.

3.           Fagraeus A. Plasma Cellular Reaction and its Relation to the Formation of Antibodies in vitro. Nature. 1947 Apr;159(4041):499–499.

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5.           Snell GD. Methods for the study of histocompatibility genes. Journ of Genetics. 1948 Oct 1;49(2):87–108.

6.           Ramsdell F, Ziegler SF. FOXP3 and scurfy: how it all began. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):343–9.

7.           Burnet FM. A Modification of Jerne’s Theory of Antibody Production using the Concept of Clonal Selection. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 1976 Mar 1;26(2):119–21.

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9.           Miller JFAP. IMMUNOLOGICAL FUNCTION OF THE THYMUS. The Lancet. 1961 Sept 30;278(7205):748–9.

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12.         Zinkernagel RM, Doherty PC. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. Nature. 1974 Apr;248(5450):701–2.

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